Quali indicatori sono appropriati per misurare la qualità della citologia mammaria?
Accreditamento e certificazione necessitano di valutazioni oggettive e misurazioni numeriche. Un citologo è bravo se fa diagnosi brillanti oppure se è in grado di dimostrare che le sue diagnosi sono attendibili? E' meglio azzardare una conclusione diagnostica anche in vetrini poco brillanti o è prudente sparare inadeguati?
Nell'ambito di uno screening di popolazione per il cancro della mammella, quali sono i parametri da considerare per poter affermare che la citologia mammaria è valida ed efficace?
Questo breve articolo riporta alcune delle linee guida per la diagnostica citopatologica elaborate dallo IARC di Lione e riprese dalla FONCAM (1) ed in parte è tratto dal Protocollo per lo screening mamografico preparato ed in usato nella Regione Emilia Romagna.

Nell'ambito dello screening per il cancro mammario, la diagnostica citopatologica si inserisce nelle procedure di accertamento pre-operatorio delle lesioni evidenziate con mammografia. Non si tratterà della comparazione citologia/microbiopsia: a tal proposito l'assioma "lesione palpabile = citologia" versus "microcalcificazioni non palpabili = mammotome" pare un compromesso di buon senso.
Una diagnostica citologica accurata e corretta permette di ridurre la chirurgia delle lesioni benigne, di limitare il ricorso alla chirurgia diagnostica ed all'estemporanea e di programmare una unica sessione di chirurgia terapeutica e stadiazione.

Per la migliore efficienza della diagnosi citopatologica, è auspicabile che un Laboratorio di citodiagnostica referti almeno 200 agoaspirati mammari ogni anno.

Sommario:

• Categorie diagnostiche
• Indicatori numerici per la qualità diagnostica
• Calcolo degli indicatori

Categorie diagnostiche

C1 Inadeguato/Non rappresentativo

La designazione di un agoaspirato come “inadeguato” è in certa misura soggettiva e può dipendere dall'esperienza dell'Aspiratore e del Citopatologo.
Il giudizio finale sulla rappresentatività del campione deriva dal confronto e dalla coerenza dei reperti radiologico e citopatologico.
Esistono tuttavia alcune condizioni oggettive di non adeguatezza/non rappresentatività, costituite da:

• campione privo di elementi cellulari organo-specifici ovvero acellulare
• campione pauci-cellulare (parametro quantitativo suggerito: meno di 5 gruppi di cellule epiteliali non atipiche)
• allestimento non ottimale per:
  • artefatti da schiacciamento
  • essicamento inappropriato (prima della fissazione in fluido)
  • essicamento troppo lento (se fissazione all'aria)
  • eccessivo spessore dello striscio
  • eccesso di sangue
  • eccesso di fluido edematoso

Suggerimenti:
Descrizione della presentazione e delle componenti costitutive del campione
Commento sulle cause di non adeguatezza / non rappresentatività.
Registrazione e monitoraggio delle cause di non adeguatezza/non rappresentatività.

Aspirati da lesioni specifiche quali cisti, processi infiammatori, liponecrosi, e campioni di secreto mammario, possono non contenere cellule epiteliali ma non devono essere registrati in questa categoria diagnostica.

Frequenza consigliata di C1: inferiore a 25%
Frequenza consigliata di C1 (quando la diagnosi istologica finale sia carcinoma): inferiore a 10%

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C2 Benigno (reperto negativo)

Designa un agoaspirato adeguato in cui non si riscontrano cellule con caratteri di atipia o malignità.
Caratteristiche morfologiche:

• Cellularità scarsa o moderata
• Cellule epiteliali duttali regolari
• Monostrato
• Sfondo di nuclei ovali (bipolari - mioepiteliali)
• Macrofagi
• Cellule con metaplasia apocrina
• Frammenti di stroma fibroso ed adiposo

Suggerimenti:
Qualora possibile ed utile ai fini multidisciplinari, dovrebbe essere formulata non solo la diagnosi conclusiva di benignità ma anche quella specifica di lesione: cisti apocrina, fibroadenoma, papilloma, mastite, liponecrosi, ectasia duttale ecc.

Casistica particolare:
Aspirati da lesioni specifiche quali cisti, processi infiammatori, liponecrosi, e campioni di secreto mammario, possono non contenere cellule epiteliali ma devono essere registrati in questa categoria diagnostica.
Linfonodi intra-mammari non neoplastici vanno registrati in questa categoria diagnostica.

Tasso di Falsi Negativi consigliato inferiore a 5%

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C3 Atipie cellulari da lesione probabilmente benigna (reperto dubbio)

Designa un agoaspirato adeguato con caratteristiche di lesione benigna, in cui sono inoltre presenti uno o più dei seguenti parametri:

• pleomorfismo dei nuclei
• tendenza alla discoesione intercellulare

Suggerimenti:
Il parametro “ipercellularità” non è necessario né sufficiente per collocare una lesione nella categoria diagnostica C3.

Le lesioni benigne più frequentemente registrabili C3 sono:

• Fibroadenoma
• Mastopatia Fibro-cistica
• Lesione sclero-elastosica
• Papilloma
• Tessuto normale
• Le lesioni maligne più frequentemente registrabili C3 sono:
• Carcinoma Duttale Grado 1
• Carcinoma Tubulare misto
• Carcinoma Tubulare-cribriforme
• Carcinoma Lobulare
• Carcinoma Duttale e Lobulare
• DCIS Basso grado

Valore Predittivo Positivo consigliato: 20%

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C4 Sospetto per malignità ovvero atipie cellulari da probabile carcinoma (reperto sospetto)

Designa un agoaspirato con caratteristiche suggestive ma non diagnostiche di malignità.

Condizioni:
Alcune cellule con aspetti di malignità in campione con cellularità scarsa, o con interpretazione limitata da artefatti di conservazione e preparazione

• Campione con caratteristiche di malignità non inequivocabili
• Cellule con aspetti di malignità in contesto disomogeneo con componente benigna
• Le lesioni benigne più frequentemente registrabili C4 sono :
• Fibroadenoma
• Mastopatia Fibro-cistica
• Lesione sclero-elastosica
• Papilloma
• Mastite
• Liponecrosi
• Adenosi Sclerosante
• Normale
• Le lesioni maligne più frequentemente registrabili C4 sono:
• Carcinoma Duttale
• Carcinoma Tubulare misto
• Carcinoma Lobulare
• Carcinoma Tubulare-cribriforme
• Carcinoma Lobulare Misto
• DCIS Basso grado
• DCIS Alto Grado

Valore predittivo positivo consigliato 80%

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C5 Maligno: carcinoma o altra neoplasia maligna (reperto positivo)

Designa un agoaspirato adeguato comprendente cellule con inequivocabili caratteri di carcinoma, oppure di altre neoplasie maligne

Suggerimenti:
Non si dovrebbe porre diagnosi di malignità sulla base di un singolo criterio ma sulla combinazione di più criteri citologici
In un contesto multidisciplinare, dalla coerenza tra diagnosi citologica e reperto mammografico il Radiologo può con un buon grado di certezza indicare se trattasi di carcinoma infiltrante oppure non infiltrante.

Valore Predittivo Positivo consigliato superiore a 98%

Valutazione della qualita in Diagnostica Citopatologica

I parametri seguenti riflettono la qualità dell' intero processo di diagnostica citopatologica agoaspirativa e pertanto il tasso di inadeguati C1 non è escluso dal calcolo. La qualità della diagnosi citopatologica per sé può essere calcolata escludendo la categoria C1 dal calcolo dei parametri.

La qualità del processo è calcolata considerando come standard la diagnosi istopatologica conclusiva della lesione sottoposta ad accertamento mediante agoaspirazione e quindi sottoposta a chirurgia. In altre parole, in agoaspirati da lesioni che sono state poi biopsiate, viene testata la diagnosi citologica attraverso la correlazione citologia-istologia, considerando come risultato ottimale la biopsia (gold standard).

• Sensibilità assoluta (C5) Numero dei carcinomi diagnosticati C5, espresso come percentuale del totale dei carcinomi aspirati. Si assume che tutti i casi C5 non sottoposti a chirurgia siano carcinomi trattati con altra modalità terapeutica.
• Sensibilità completa (C3+C4+C5) numero dei carcinomi diagnosticati non C1 né C2, espresso come percentuale del totale dei carcinomi aspirati
• Specificità (casi biopsiati) numero delle lesioni benigne correttamente identificate (numero di C2 meno i Falsi Negativi) espresso come percentuale del totale delle lesioni benigne aspirate
• Valore Predittivo Positivo di C5 numero dei carcinomi correttamente identificati C5 (numero di C5 meno i falsi positivi) espresso come percentuale del numero totale delle diagnosi C5
• Valore Predittivo Positivo di C4 numero dei carcinomi identificati C4 (numero di C4 meno i falsi sospetti) espresso come percentuale del numero totale delle diagnosi C4.
• Valore Predittivo Positivo di C3 numero dei carcinomi identificati C3 (numero di C3 meno i C3 benigni) espresso come percentuale del numero totale delle diagnosi C3.
• Valore predittivo Negativo di C2 Numero delle lesioni benigne identificate C2 (inclusi i casi non biopsiati) espresso come percentuale del totale delle diagnosi C2.
• Caso Falso Negativo il caso diagnosticato C2 che nell'arco di due anni si dimostra essere un carcinoma. Questo parametro necessariamente include i carcinomi non rilevati dalla mammografia piuttosto che i misinterpretati in sede di diagnosi citopatologica.
• Caso Falso Positivo il caso diagnosticato C5 che risulta benigno (compresa l'iperplasia atipica) alla diagnosi istopatologica finale
• Tasso di Falsi Negativi Numero di Falsi Negativi espresso come percentuale del totale dei carcinomi aspirati
• Tasso di Falsi Positivi Numero di Falsi Positivi espresso come percentuale del totale dei carcinomi aspirati
• Tasso di Inadeguati Numero dei campioni inadeguati C1 espresso come percentuale del totale dei casi aspirati
• Tasso di C3 Numero di C3 espresso come percentuale del numero totale dei casi aspirati
• Tasso di C4 Numero di C4 espresso come percentuale del numero totale dei casi aspirati
• Tasso di Sospetti Numero di C3+C4 espresso come percentuale del numero totale dei casi aspirati

Likelyhood ratio per carcinoma LR+

Indica la probabilità che un paziente ha di avere carcinoma, a seguito di quella specifica diagnosi citologica.
LR+ può essere calcolata per ciascuna delle categorie C1-C2-C3-C4-C5. Si calcola dividendo, per ciascuna categoria C, il rapporto tra veri positivi e falsi positivi.
I valori di LR+ variano da 0 (zero) ad infinito. Maggiore è il valore di LR+ maggiore è la probabilità di avere carcinoma.
Il calcolo consente di ottenere valori di rischio di una singola Paziente con quella specifica diagnosi citologica.
Il valore di LR+ è oggettivo e può essere incorporato con fiducia nel processo decisionale.

Modalità di calcolo degli indicatori di qualità

Ciascuna cella deve contenere il Numero delle diagnosi citologiche per categoria C abbinato alla peggiore diagnosi istopatologica corrispondente, formulata per quel Paziente (biopsia, estemporanea o stadiazione...).

Per il calcolo di sensibilità e specificità si procede con le formule seguenti, in cui i Numeri corrispondono al NUMERO DELLA CELLA.
NOTA BENE: Per il diverso significato contenuto nella definizione delle Categorie C3 e C4, si ritiene più appropriato valutarne separatamente il rispettivo Tasso Percentuale ed il rispettivo Valore Predittivo Positivo.

(1) si assume che tutti i casi C3 non biopsiati siano benigni

LIKELYHOOD RATIO

• LR + = SENS/1- SPEC
• LR - = 1-SENS/SPEC

Bibliografia

1. F.O.N.C.A.M. e Veronesi U. I tumori della mammella. Linee guida sulla diagnosi, il trattamento e la riabilitazione . Scientific Press, Firenze, 2001.